癌症幹細胞

胃腸內科   王聖雯 主治醫師(98年12月)

幹細胞(stem cells)是一群尚未完全分化的細胞，具有增殖及自我更新(self-renewal)的能力，來維持組織的恒定。自我更新是一種不對稱的細胞分裂(asymmetric cell division)，在每次細胞分裂後產生的兩顆子細胞中，一顆是與本身完全相同的幹細胞，另一顆則分化成為具有特定功能的體細胞。這些能力讓幹細胞能長期進行增殖，並且每次細胞分裂中，藉由保留一顆跟自己完全相同的細胞，成為組織中存在最久的細胞。癌症幹細胞(cancer stem cells)指的是特定腫瘤細胞具有與正常幹細胞一樣的能力，能不斷地增殖並產出許多子細胞。

科學家早已注意到癌症幹細胞存在的可能。首先，正常器官的形成是由幹細胞有秩序地分裂增殖形成，而腫瘤裡面包含了多種細胞類型，像是一個混亂版的器官，間接證明癌症幹細胞的存在。接著，1997年加拿大籍John Dick教授的研究團隊在”Nature Medicine” 期刊首先發表，人類血癌細胞中一群CD34+CD38-的細胞可以在免疫不全的小鼠體內形成人類血癌。這個實驗證明有一群癌症細胞可能具有幹細胞的特性，具有增殖及自我更新的能力，藉以形成腫瘤。在最近幾年中，越來越多的報導指出許多惡性腫瘤中都有相似的癌症幹細胞的存在。癌症幹細胞是現今科學及醫學研究的熱門話題，因為癌症幹細胞的理論似乎補足了傳統理論的不足之處。傳統的化學治療及放射治療即使殺死多數的腫瘤細胞，卻仍造成腫瘤復發，這可能是因為傳統癌症治療對癌症幹細胞效果不好，進而讓癌症幹細胞有機會存活，將來伺機復發。癌症幹細胞的理論如此吸引科學家及醫師注意的原因之一，是這項理論可能大大改變對癌症的診斷與治療。然而，既然癌症幹細胞與正常幹細胞如此相似，可以殺死癌症幹細胞的療法，可能也影響了正常幹細胞對組織修復與維持的公用，所造成的治療副作用可能更巨大。因此，釐清癌症幹細胞與正常幹細胞間的差異，將是癌症幹細胞理論是否能落實於臨床治療的第一步。這個問題目前還沒有確定的解答。

找到癌症幹細胞似乎就找到癌症的起源，那癌症幹細胞到底怎麼形成？ 大腸直腸癌的小鼠模式提供了一項很好的平台，也是最近科學研究最大的突破。絕大多數的大腸直腸癌是來自大腸腺瘤，而大腸腺瘤的起始自APC基因的突變，造成大腸腺性上皮增生，一旦加上另一項基因突變，將進入癌化階段。首先，2007年荷蘭籍Hans Clevers教授的研究團隊在”Nature”期刊發表找到正常大腸及小腸幹細胞(Lgr5+)。這項發現合併英國籍Alan Clarke教授研究團隊的大腸腺瘤的小鼠模式(APC fl/fl)，2008年他們在”Nature”期刊上發表正常大腸幹細胞得到APC基因突變後，是大腸腺瘤最主要的來源。而且2008年英國籍Alan Clarke教授研究團隊更進一步在”Nature Genetics”期刊發表，這些APC基因突變後的大腸幹細胞再結合另一項重要抑癌基因PTEN突變，將演變成侵襲性的大腸直腸癌。因此，正常幹細胞累積基因突變後產生癌症的可能性，似乎越來越清楚。

了解癌症的形成，除了提供研發新式治療的契機，更希望能提供預防的方法。以大腸直腸癌而言，如何避免正常幹細胞受到基因突變似乎是最重要的，即便現今科學仍無法提供唯一解答，規律良好的生活習慣可能是還是最好的選擇。

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